导语 在DESTINY-Breast（DB）系列研究中，T-DXd不仅在总人群中展现惊艳疗效，也在脑转移患者中大显身手，颠覆传统观念中大分子药物无法通过血脑屏障从而对脑转移疗效不佳的观点。2023年ESMO大会公布DB01、02、03研究中脑转移患者的探索性汇总分析[1]，更详细的分析T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴基线脑转移患者的疗效，尤其此次公布的数据与此前认为这三项研究仅证实T-DXd对稳定性脑转移的疗效不同，该汇总分析更新补充了根据FDA临床试验标准定义的稳定性和活动性脑转移的相关数据，这为临床应用提供更多可以参考的数据，进一步丰富ADC药物在乳腺癌脑转移的循证证据。ADC Academy特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授对此新数据进行解读和点评。 会议编号：377O 研究题目：A Pooled Analysis of TRAStuzumab Deruxtecan (T-DXd) in Patients (pts) With HER2-Positive (HER2+) Metastatic Breast Cancer (mBC) With Brain Metastases (BMs) from DESTINY-Breast (DB) -01, -02, and -03 发布时间：2023年10月21 16:55（北京时间）
研究背景
基于III期DB03研究中前所未有的突破性获益，T-DXd已经获批用于治疗既往接受过一种抗HER2治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，包括脑转移，取代T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准。虽然DB01-03系列研究纳入了脑转移患者，并展示出T-DXd在乳腺癌脑转移的颅内控制能力，但由于既往的临床研究经常将脑转移患者排除在外，其疗效尚未完全明确。本项探索性汇总分析旨在描述DB01-03系列研究中基线伴脑转移患者的特征，通过盲态独立中心（BICR）分析T-DXd的疗效，并评估与对照药物相比的安全性。根据美国FDA临床试验标准定义脑转移状态：
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经治/稳定性脑转移：患者先前接受过中枢神经系统局部治疗，且中枢神经系统疾病稳定。
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初治/活动性脑转移：患者有新的脑转移病灶或进展性脑转移病灶，自诊断疾病进展以来未接受过针对中枢神经系统的局部治疗。
研究方法
DB01研究入组无症状的既往接受过局部治疗的稳定性脑转移患者；DB02和DB03研究在最初可入组未经治疗和无症状的脑转移患者，方案修改后仅入组接受过治疗的无症状脑转移患者；因此DB02和DB03研究中包含经治/稳定脑转移和初治/活动性脑转移。T-DXd的数据以及预设颅内分析数据来自DB01、02和03研究，而对照药物包括TPC和T-DM1，数据分别来自DB02和03研究。研究终点包括根据RECIST V1.1标准，经BICR评估的颅内客观缓解率（ORR）、颅内缓解持续时间（DoR），颅内中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）以及安全性和耐受性。
研究结果
无论T-DXd组还是对照组，大部分患者均为复发的转移性乳腺癌，且多数存在内脏转移。纳入分析的脑转移患者在转移性疾病阶段的中位既往治疗线数为3线，共148例基线脑转移患者接受T-DXd治疗，其中104例（70.3%）为经治患者，44例（29.7%）为初治患者；对照组的83例脑转移患者中经治和初治分别为58例（69.9%）和25例（30.1%），T-DXd组和对照组基本相似。
颅内客观缓解率：T-DXd vs TPC/T-DM1在稳定性脑转移中的ORR为45.2% vs 27.6%；活动性脑转移的ORR为45.5% vs 12.0%。其中，稳定性脑转移人群中两组的CR率为16.3% vs 3.4%，活动性脑转移CR率为：15.9% vs 0%。T-DXd在稳定性和活跃性脑转移中的中位颅内DoR分别为12.3个月和17.5个月；对照组在稳定脑转移的中位DoR为11个月，而对照组在活跃性脑转移的治疗响应人数太少而无法评估中位DoR数值。
CNS-PFS：稳定性脑转移人群中T-DXd组脑部病灶的中位PFS到12.3个月，对照组为8.7个月，颅内疾病进展或死亡风险降低41%；两组活动性脑转移的中位PFS分别为18.5个月 vs 4.0个月，T-DXd相比对照组降低颅内疾病进展或死亡风险达81%。无论稳定性脑还是活跃性脑转移，T-DXd组均显示出PFS的显著延长和疾病进展风险的大幅下降，并且活跃性脑转移中更加显著。
治疗后首次疾病进展：截止数据分析时，T-DXd组中，59.5%的脑转移患者已发生疾病进展，其中仅发生颅内进展的比例为25.7%，而非脑转移患者发生仅颅内转移的比例仅为2.3%（非脑转移患者的颅内转移仅2.6%）。对照组中，59%的脑转移患者已发生疾病进展，仅颅内进展的比例脑转移人群和非脑转移人群分别为15.7%和1.6%。整体而言，对于脑转移患者，两组颅内和颅外疾病进展的比例相似（颅内为27.7% vs 21.7%，颅外为33.8% vs 43.3%）。
T-DXd的中位治疗持续时间为12.7个月，而对照组为5.6个月。任何级别TEAEs和药物相关的≥3级TEAEs的发生率在所有亚组患者中相似；TEAEs导致的停药和剂量减少的发生率在脑转移和非脑转移亚组中相似。T-DXd组的任何级别TEAEs、药物相关的≥3级TEAEs和严重药物相关的AEs发生率分别为94.5%、43.2%和13.0%，而对照组分别为94.0%、36.1%和7.2%。
研究结论
本汇总分析显示，与对照组相比，T-DXd在经治和未经治的脑转移患者中均表现出高效的颅内活性。未经治脑转移患者接受T-DXd治疗的中位颅内DoR和中位CNS-PFS在数值上更长。安全性方面，T-DXd可耐受且整体安全性可控。
专家点评
探索性汇总分析进一步确证T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的颅内疗效
约50%的HER2阳性晚期乳腺癌会进展为脑转移，相比其他亚型的脑转移发生风险更高[2]。一旦出现脑转移，患者生存期将显著缩短，是临床面临的一大治疗难题。近年来，新一代ADC药物T-DXd的强势崛起，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中取得历史性突破。既往多项临床研究已经证实，无论是在稳定性脑转移、活动性脑转移，还是脑膜转移的HER2阳性乳腺癌脑转移，T-DXd均具有很好的疗效。因此，2023年ESMO转移性乳腺癌指南已将T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌无、未知或伴稳定性脑转移患者二线治疗的优选且唯一推荐方案，并成为不适合局部治疗的活动性脑转移患者二线治疗的推荐方案[3]。
T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效汇总
2023年ESMO转移性乳腺癌指南中HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗路径
本次ESMO大会中公布的DB01、02和03研究脑转移患者的探索性汇总分析显示，T-DXd治疗伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌的中位CNS-PFS高达18.5个月，而稳定性脑转移中也长达12.3个月。由于此前大家都认为DB系列研究仅入组稳定性脑转移，而T-DXd在活跃性脑转移虽然也表现出明显疗效，但都是一些小样本研究，因此大多认为T-DXd当前用于稳定性脑转移的证据是很充足的，但对于活跃性脑转移需要进一步的确认。这次基于FDA稳定性和活动性脑转移定义进行的汇总分析，在此前数据的基础上，进一步证实T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效，且不论活跃性还是稳定性脑转移，相比对照组均具有非常好的疗效，甚至在活跃性脑转移中似乎具有更好的疗效数值，这为今后的临床应用提供了更加详实的依据。
HER2阳性乳腺癌脑转移药物治疗优选ADC还是TKI或者联合用药等方面值得更多探索
既往多认为大分子药物难以通过血脑屏障，而小分子TKI更容易透过血脑屏障，在乳腺癌脑转移的治疗中更具有优势。吡咯替尼、图卡替尼等小分子TKI均在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移中积累了一些循证证据，是一种较具潜力的治疗选择。随着新一代ADC药物的出现打破这一传统认知，T-DXd作为典型大分子药物也在乳腺癌脑转移治疗中展现广阔前景，甚至从数值上表现出更好的疗效。乳腺癌脑转移也从既往无药可用的困局，进入“孰先孰后”的最佳治疗模式探索中。
2022年SABCS大会上公布的一项真实世界研究[4]为抗HER2 TKI与ADC药物的排兵布阵提供了参考。该研究旨在分析HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者使用T-DXd治疗前的临床特征，共纳入41例脑转移患者，结果显示，接受T-DXd治疗的脑转移患者DCR为46%，CR率为5%。采用图卡替尼序贯T-DXd治疗模式患者的中位治疗持续时间为281.5天，而采用T-DXd序贯图卡替尼治疗模式患者的中位治疗持续时间长达436天。研究结果表明，有症状、进展性脑转移患者在图卡替尼治疗前接受T-DXd的治疗，更有可能获得更长久的疾病稳定状态和持续治疗时间，从而更大化患者治疗获益。另外，HER2CLIMB研究入组患者100%为T-DM1经治人群，并且不管是稳定性脑转移，还是活动性脑转移患者，后续接受图卡替尼方案的PFS和OS获益都十分显著，也支持了先ADC药物后序贯TKI在HER2阳性乳腺癌伴脑转移的合理性。这些数据背后是否有相应的生物学基础，不仅是当前HER2阳性脑转移人群治疗排兵布阵的基本，也可以为整体HER2阳性晚期乳腺癌的优化治疗具有重要意义，值得进一步的研究探索。
总体而言，T-DXd已经在HER2阳性晚期乳腺癌的活动性脑转移、稳定性脑转移甚至脑膜转移中均具有循证证据，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供一种全新的高效治疗选择。然而脑转移作为乳腺癌治疗的难题，仍需更多的探索。比如脑转移患者的临床试验缺乏标准化设计，同时纳入活动性和稳定性脑转移的研究较少，这两种脑转移的具体定义存在一定差异；同时，现有的局部治疗和药物治疗如何排兵布阵或联合应用，从而更好的改善患者生存结局；此外，既然脑转移的治疗如此困难，是否有药物能否预防、减少或延迟脑转移的发生。这些依旧是尚待解答的重要问题。
最后，关于T-DXd作为新一代ADC药物在脑转移中的疗效探索，有两项正在进行的研究值得关注。一项是DESTINY-Breast12，该研究针对既往接受过治疗的伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者，评估T-DXd的疗效和安全性，可入组无论稳定性还是活动新脑转移患者，可能会进一步证实T-DXd在广泛脑转移人群中的疗效。另一项研究是HER2CLIMB-04研究，旨在评估当前最具脑转移治疗潜力的两个药物（T-DXd和图卡替尼）的联合用药方案是否具有协同作用，有望为ADC药物和TKI联合应用提供依据，同时进一步提升HER2阳性脑转移人群的治疗疗效。
专家介绍
晁腾飞 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科 副主任
副教授 副主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常委
中华医学会放射肿瘤治疗学分会乳腺癌学组 委员
中华医学会乳腺肿瘤青年学组 委员
长江学术带乳腺联盟 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会 委员
中国抗癌协会期刊出版专委会 委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会 委员
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会青委 副主委兼秘书长
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会 常委兼秘书
湖北省微循环学会乳腺甲状腺专委会 常委
武汉医学会肿瘤学分会青委 委员及秘书
主持国家自然科学基金课题2项，教育部课题1项
JCO中文版乳腺癌专刊 青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》《中国医学前沿杂志》编委
参考文献：
[1]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of tRAStuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.
[2]Müller V, Bartsch R, Lin NU, et al. Epidemiology, clinical outcomes, and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: A systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102527.
[3]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline; V1.1; May 2023.
[4]Bobolts L, PharmD, BCOP, et al. Real World Data for Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases. 2022 SABCS.P4-01-36.
